Qu’est-ce qu’un HLA ?

[Article publié dans le Tyndall n°20, mars 2008]

Mis en évidence par Jean Dausset en 1952, le système HLA ou « Human Leucocytes Antigens » est un ensemble de protéines présentes à la surface des leucocytes qui participent à l’identité d’un individu. Ces glycoprotéines sont l’expression des gènes dits d’histocompatibilité qui sont présents sur le chromosome 6.

Les antigènes HLA de classe I codés par les gènes des régions A B et C du chromosome 6 sont synthétisés à la surface de la quasi-totalité des cellules de l’organisme, à l’exception des globules rouges et des neurones et sont capables de présenter de 8 à 11 acides aminés aux lymphocytes. Au cours d’une infection, les agents pathogènes sont dégradés dans le cytoplasme des cellules. Les fragments de protéines résultant de cette digestion (des petits peptides) sont transportés vers la surface des cellules où ils se lient aux HLA qui les présentent à l’extérieur aux lymphocytes cytotoxiques T CD8+. Ces lymphocytes produisent alors diverses substances qui conduisent à la destruction de la cellule infectée, évitant ainsi la propagation de l’infection.

Les HLA de classe II, codés par les gènes des régions DP, DQ et DR du chromosome 6, sont synthétisés uniquement dans les cellules immunitaires (les cellules présentatrices de l’antigène, les macrophages, les lymphocytes B et les cellules dendritiques) qui captent les antigènes étrangers à l’organisme dans le milieu extracellulaire.

Ces antigènes HLA de classe II présentent 13 à 34 acides aminés résultants de la dégradation des protéines étrangères par les cellules de l’immunité et interagissent avec les lymphocytes T CD4+.

Les lymphocytes T CD4+ sont des cellules coordinatrices majeures du système immunitaire. Ils peuvent se différencier en lymphocytes T Th1 qui secrètent des cytokines pro-inflammatoires et induisent le déclenchement des réponses immunitaires cellulaires, mettant en jeu en particulier les lymphocytes T cytotoxiques CD8+. Ils peuvent également se différencier en lymphocytes T Th2 qui produisent des cytokines anti-inflammatoires et incitent les lymphocytes B à produire beaucoup d’anticorps.

Comment expliquer les dysfonctionnements du système HLA ?
C’est pendant la vie fœtale, au niveau du thymus que toutes les protéines de l’organisme sont présentées aux lymphocytes T, pour reconnaître le soi du non-soi. Les lymphocytes deviennent ainsi tolérants aux protéines du soi. Une perturbation peut lever cette tolérance, les protéines du soi ne sont plus reconnues comme telles et déclenchent une réaction inflammatoire.

Fonctionnement des HLA

[Tiré du Séminaire de formation Ketty Schwartz Auto-immunité et maladies : clés de compréhension.]

Les molécules HLA sont des protéines présentes à la surface de toutes les cellules. Elles ont pour fonction de présenter des peptides vers l’extérieur de la cellule (petits morceaux de protéines) représentatifs du métabolisme intracellulaire.

Ainsi, si la cellule est en train de détruire un microbe, les HLA présentent des peptides microbiens qui ne seront pas reconnus comme des protéines du soi par les lymphocytes T (cf. figure ci-dessous). Ceux-ci peuvent alors déclencher la réponse immunitaire.

Pourquoi les protéines HLA de certaines personnes participent-elles au déclenchement d’une maladie auto-immune ?
Dans le sillon de la protéine HLA, le peptide est fixé par quelques acides aminés seulement. La diversité de forme des protéines HLA fait que d’une personne à l’autre les points d’ancrage des peptides sont différents. C’est pourquoi certaines personnes résistent mieux à une attaque microbienne parce que leurs HLA présentent plus clairement que d’autres les peptides microbiens.

C’est pourquoi aussi, certains types de HLA sont plus susceptibles que d’autres de présenter un peptide du soi de la même manière qu’un peptide microbien, d’où une confusion possible du système immunitaire (cf. figure ci-dessus).

Dans ce cas, la similitude entre la position des acides aminés « clés » d’un peptide du soi et d’un peptide microbien et/ou la façon de présenter le peptide microbien aux lymphocytes T peuvent conduire au déclenchement d’une maladie auto-immune.

Mais il a été démontré que si les protéines HLA sont nécessaires pour déclencher certaines maladies auto-immunes, elles ne sont pas suffisantes.

Pour aller plus loin

• Un récapitulatif sur le lien entre uvéite et HLA-B27 (article en anglais, 2017) : Acute Anterior Uveitis and HLA-B 27 : What’s New ? (bouton "View PDF" sous le résumé pour accéder à l’article complet)
• Lien entre HLA-B27 et ankylosante (article en anglais, 2006) : How does HLA-B27 affect susceptibility to spondyloarthropathy ?
• Exemple du HLA-B27 dans la spondylarthrite ankylosante (article en anglais, 2004/01) : The ramifications of HLA-B27
• Dossier spécial du magazine de l’Inserm Science&Santé n°34 de janvier/février 2017 Maladies auto-immunes : Dompter le système immunitaire
• 2009-2011 : Séminaire Ketty Schwartz de l’INSERM : Auto-immunité et maladies : clés de compréhension